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创芯-广东省人民医院/广东省肺癌研究所:肺癌类器官预测药物临床有效性大队列临床研究荣登2022ASCO!
发布时间:2022-04-14 14:24:19 | 浏览次数:


 研究背景 

肺癌作为我国恶性肿瘤发病率及死亡率排名首位的病种[1],其精准医学和创新药物疗效的研究任务紧迫而重大。类器官作为体外的3D培养模型,其与来源个体器官拥有高度相似的组织学特征,并能重现该器官的生理功能,从结构和功能上可以很大程度模拟体内肿瘤异质性,因此被视为重要的体外研究模型。肺部肿瘤衍生的肺癌类器官(Lung cancer organoid,LCO)有望成为精准预测抗肿瘤药物临床疗效的体外模型,然而目前肺癌组织和恶性浆膜腔积液(malignant serous effusions,MSE)来源类器官的相关研究却鲜有报道。

前期研究成果表明,MSE来源的LCO保持了来源肿瘤的的基因组特征[2],本次临床研究在此基础上,进一步利用肺癌组织或MSE构建LCO模型,并通过对比LCO模型与来源样本的病理学和分子学特征验证模型的可靠性。此外,研究还对LCOs进行抗肿瘤药物敏感性试验,以评估其用于肺癌个体化治疗的可行性。

 研究方法 

研究团队首先收集晚期肺癌患者的组织和恶性积液。然后在实验室中将获得的组织和或积液培养形成LCO,通过比对其与来源样本的病理特征及基因组谱来验证一致性。继而,按照临床诊疗原则对患者进行靶向或化疗药物治疗,同时,根据临床治疗方案,对LCO进行药物敏感性检测。该阶段遵循双盲试验原则,避免LCOs药敏结果对临床治疗决策产生干预。揭盲后分析LCOs药敏结果与临床用药观察,以评估LCOs模型对抗肿瘤药物疗效的预测准确性。此外,研究团队还通过4D 蛋白质组学分析,以分析联合治疗中的分子细节与机制。


图1. 研究思路

 结 果 

本次研究共纳入106名患者,构建了213个肺癌类器官,其中MSE来源LCO的建模成功率为81.4%(131/161)。通过免疫组化验证的LCO与临床样品的病理表型一致率为75%(63/84),证明免疫组化验证在LCO个体化药敏检测中的必要性。在预测肿瘤反应方面,研究团队进行了基于LCOs的靶向治疗药物敏感性试验 (LCO-DST) ,其中,奥希替尼在EGFR突变腺癌中的ROC分析的AUC值达到0.94,P=0.0047。其中有2例晚期肺腺癌患者,一例具有EGFR突变/MET扩增,另一例具有EGFR突变并结合获得性RET融合,这2名患者的基于LCO的药敏试验结果显示,联合靶向治疗(奥希替尼 + 赛沃替尼/卡博替尼)在临床治疗中显示出较高的肿瘤抑制率,且两个方案间存在差异。

后续对EGFR突变和获得性RET融合的患者进行的4D高通量蛋白质组学分析,证明联合用药时caspase 3显著增加,EGFR和RET信号转导通路的下游蛋白下调。


图2. 光镜下的EGFR突变肺腺癌心包积液来源的类器官


 结 论 

来自MSE的LCOs忠实地反映了其原始患者的病理和基因组特征。基于LCOs的药敏试验结果与临床肿瘤反应显示高度一致性。这些结果提示了LCO作为肺癌精准治疗体外模型,帮助患者实现个体化治疗机会,改善生存结局。期待未来能够开展更多的前瞻性研究,进行更深入的探索!


参考文献:


[1] 世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)- 《2020年全球最新癌症负担数据 GLOBOCAN 2020》[2] Wang, H. M., et al. "1741P Malignant effusion-derived non-small cell lung cancer organoid might be a feasible in vitro model for therapeutic screening." Annals of Oncology 32 (2021): S1202-S1203.



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