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类器官技术在肺癌领域的研究与应用
发布时间:2022-02-25 15:18:32 | 浏览次数:


肺癌肺部原发的恶性肿瘤,是全球发生率和死亡率最高的恶性肿瘤。我国每年新增与死亡的肺癌患者均超过50万[1],其中超过1/3的患者确诊时已为晚期。肺癌已经成为人民健康的重要威胁。


2020年全球癌症死亡病例996万例;

肺癌死亡180万例,远超其他癌症类型,位居癌症死亡人数第一

肺癌诊断与治疗的过程中,基因测序(NGS)已经成为重要的检测手段。纵观不同的肿瘤,肺癌中具有明确治疗药物的靶突变最为普遍,其中亚洲患者EGFR突变的患者占非小细胞肺癌患者的约50%[2],其他具有明确药物的靶突变如ALK、ROS1、BRAF等也经常可以在肺癌患者中检测到。因此,靶向治疗成为肺癌治疗的主要治疗方法。

然而,仍有超过30%的患者无法检测出具有明确治疗药物的靶点[3],此类患者的治疗方法大多为化疗或免疫治疗。在具有明确靶点时,仍会出现靶向治疗耐药的现象,例如,三代EGFRTKI奥希替尼作为转移性晚期非小细胞肺癌一线治疗的客观缓解率(ORR)约为61%,仍有近40%患者无法获益[4]。此外,在靶向药物耐药后,患者治疗方案的选择也成为一大难题。目前,在非小细胞肺癌中免疫治疗的ORR约为20%-40%,虽高于化疗(9%-27%)但仍难使大部分患者获益[5,6]。因此,在肺癌的治疗过程中,仍需要更精准的预测手段预测药物疗效,提高患者的生存期与生活质量,减少患者在无效治疗方案中的身体与经济中的损失。


肺癌类器官及类器官染色图片

类器官(organoids)是从多能干细胞或者器官祖细胞生成的,它们分化并自发形成与体内的来源组织或器官高度相似的结构,并具备相应的功能学特征[7]。从基因表达层面而言,三维培养比二维培养更接近体内表达模式[8]。类器官培养是在三维环境中培养特定器官包含的多种细胞类群,其培养体系与体内微环境更为相似[9]。因此,三维类器官培养被视为对常规细胞生物学技术的重大改革。类器官培养正逐渐成为再生医学、药物毒性筛选与药物开发、遗传疾病建模、癌症研究的关键技术[10]。截至目前,多种肿瘤的类器官已经被建立,包括肺癌[11]、胃癌[12]、肠癌[13]、前列腺癌[14]、肝癌[15]、胰腺癌[16]等。

相较于其他类型的肿瘤类器官,肺癌类器官出现较晚。2019年,在一项涉及多癌种类器官放化疗敏感性的临床观察研究中,提及了肺癌类器官的培养及药物实验[17]。同年,Kim等人首次报道了队列性的肺癌类器官的培养、鉴定、药物筛选[11],2020年,Radulovich等人报道了类似的结果,包括用类器官进行PDOX建模并检测药物敏感性的体内一致性[18]。2020年5月,Dijkstra在CellReports杂质上刊文称该组进行了超过70例,但其中高纯度的肿瘤类器官只占17%,该结论对肺癌类器官的临床应用提出了挑战,并阐明了验证的重要性[19]。同期,Chen等对肺癌类器官与来源组织通过全外显子测序等手段进行一致性分析,该结果表明了样本来源中肿瘤细胞纯度会直接影像类器官的肿瘤细胞比例,提示了组织来源的重要性[20]。在建模的基础上,肺癌类器官也陆续应用在多个研究领域当中,如肿瘤分子机制和药物研发等。例如,Dost等利用人源与鼠源的肺组织类器官分析KRAS突变对早期肺癌形成的分子机制[21]。来自深圳大学的Li等,以及来自川崎医学院的Yokota等人均建立了肺癌类器官库用于筛选肿瘤标志物和进行药物筛选等研究[22,23]。


肺癌类器官培养流程及应用方向

在临床转化领域,肺癌类器官用于抗肿瘤药物精准预测的研究方兴未艾。2020年,北京协和医院团队首次报道通过类器官药敏分析为临床用药决策提供实验证据[24],2021年温州大学也报道了类似的案例[25]。2021年,来自清华大学、北京航空航天大学、北大人民医院等单位的联合团队报道了通过类器官芯片实现一周内对肺癌类器官进行药物筛选[26]。然而,类器官药敏试验需要真正实现转化,仍有很长的路要走。目前,类器官的临床观察性实验已取得不错的结果[27-30],但最近的一项干预实验的结果却不理想[31]。这些临窗观察与干预试验大多是基于胃肠肿瘤类器官,而肺癌类器官药物敏感性的临床转化研究仍处于初级阶段。将来,类器官培养及鉴定流程的标准化、培养成功率的提高、快速准确的药物敏感性检测方法、药物敏感性相关参数的优化等仍然需要大量工作,尤其是大队列临床试验来进行进一步探究与优化。

在众多癌症中,没有哪一种肿瘤像肺癌一样有着众多遗传学相关研究,以及基于基因信息的临床精准医学与靶向药物研究。类器官作为一项研究模型,可以帮助人们更好地理解这些遗传信息的改变是如何影像肿瘤的发展与治疗的。在精准医学领域,类器官可以作为基因测序的辅助与补充。随着越来越多临床观察性与干预性研究的开展,类器官模型也必然会从实验室走向治疗前线,为提高患者治疗效果与生活质量提供帮助。


参考文献

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3. Zhang,Y., et al., TheValue of Next-Generation Sequencing for Treatment in Non-Small CellLung Cancer Patients: The Observational, Real-World Evidence inChina. Biomed ResInt, 2020. 2020:p. 9387167.

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