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精彩回顾丨消化道肿瘤类器官模型的构建与应用体会
发布时间:2021-08-11 11:12:57 | 浏览次数:

类器官大讲坛 创芯国际生物科技有限公司

8月4日,「类器官大讲坛」第五期,南京大学医学院附属鼓楼医院张舒博士的精彩分享圆满结束。张舒博士的分享主题为:消化道肿瘤类器官模型的构建与应用体会。


类器官指的是能够促进细胞自我更新、并最终模拟器官构造的培养体系。类器官目前有两个来源,一种是多能干细胞来源,主要用于器官发育及疾病发展的机制研究;另一种就是人体组织、尤其是肿瘤组织来源的类器官,主要成分是上皮细胞。

消化道肿瘤类器官是目前培养最为成熟、应用最为广泛的肿瘤类器官模型,主要的消化道器官包括食管、肝、胰腺、胃、肠等,均已完成了正常组织来源及肿瘤来源的类器官模型构建。张舒博士主要围绕胰腺类器官模型的构建进行分享。

“癌王”治疗新思路

时至今日,对胰腺癌来说依旧没有理想的筛查模式,多数患者一旦发现就是晚期。如何建立胰腺癌体外模型、评估临床化疗药物的治疗效果,筛选个体化治疗方案;如何预测胰腺癌的复发和转移、优化治疗方案、改善胰腺癌患者的预后等成了胰腺癌治疗面临的临床诊治困境。

类器官较传统模型构建方法更为简便、时间短、花费相对较低、更接近于胰腺癌在体内的生长环境,是理想的胰腺癌研究模型。



胰腺癌、胃癌类器官模型库的构建及经验

在过去的几年内,张舒博士团队尝试基于鼓楼医院外科手术切除标本及胃镜手术下的活检标本构建类器官模型库。从中也总结出了一些经验,就培养基而言,Aframin和Wnt3a conditioned medium培养基可以代替Wnt3a-conditioned Medium培养基。

综合文献报道,一般认为2周内形成类器官形态即可定义为初始构建成功,可传代五代以上认为构建成功。截至目前,张舒博士团队共收集了112例胰腺癌外科手术切除标本,其中99例构建成功,成功率达88.4%。对胃癌外科手术标本类器官模型的构建,共收集21例胃癌外科手术切除标本,有17例构建成功,成功率达81.0%。

很大一部分胰腺癌患者一经发现就是晚期,失去手术机会,无法获得手术标本,因此这部分患者的胰腺癌类器官建模就成为难题。张舒博士团队试想通过超声内镜穿刺获取胰腺癌标本用于胰腺癌类器官模型的构建,研究表明超声内镜穿刺所得标本同样可以用于胰腺癌类器官模型的构建。本项研究已分别在美国Clinical Trials 官网及中国临床试验注册中心完成注册。

截至目前,张舒博士团队已经收集了21例胰腺癌患者穿刺标本,有15例建模成功,成功率达71.4%。张舒博士从中总结出了一些经验,即在用穿刺标本构建类器官模型时应避免使用红细胞裂解液,可最大限度地避免活细胞的损失,甚至可以跳过初始的组织消化步骤。

人源胰腺癌类器官模型在药物筛选与功能学研究中的应用

张舒博士针对POACO21这个胰腺癌类器官模型进行表观遗传抑制剂文库筛选发现,HDAC抑制剂、BET抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂、Aurora A抑制剂均具有显著的抗胰腺癌活性。张舒博士挑选了Aurora A抑制剂进行了进一步研究,发现Drug H在体外能有效抑制胰腺癌类器官的增殖能力;类器官免疫组化染色也提示Drug H在体外可抑制胰腺癌细胞增殖、诱导ATF4/Gadd45α表达;类器官免疫荧光染色提示Drug H在体外可促进胰腺癌细胞凋亡,抑制其增殖。



人源类器官构建裸鼠原位移植瘤模型(PDOX)

类器官模型在体外只能体现部分肿瘤的微环境,张舒博士设想通过将类器官模型移植到裸鼠体内来构建体内的类器官模型以方便后续药物筛选及分子生物学机制的研究。通过研究发现,人源类器官构建的原位移植瘤模型可以模拟从胰腺低级别上皮内瘤变-高级别上皮内瘤变-导管腺癌的完整发展过程,为研究胰腺癌的发生发展机制提供了绝佳的体内模型。




更详细的内容,请观看张舒博士分享回放视频。可以扫描下面二维码进入「类器官大讲坛」直播间观看回放视频。




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